Erstmalige Prüfung der Verträglichkeit intravenöser Mistelinfusionen mit Helixor® P bestätigt Sicherheit bis 2.000 mg

Die bis­lang ers­te sys­te­ma­ti­sche Tole­r­a­bi­li­täts-Prü­fung intra­ve­nö­ser Mis­te­l­in­fu­sio­nen im Rah­men einer Pha­se I‑Studie ergab für den ver­wen­de­ten Kie­fern­mis­tel­ex­trakt eine sehr gute Verträglichkeit.

Die sub­ku­ta­ne Anwen­dung von Mis­tel­ex­trak­ten hat sich für alle Pha­sen onko­lo­gi­scher Erkran­kun­gen bewährt und zeigt gute Erfol­ge hin­sicht­lich einer ver­bes­ser­ten Lebens­qua­li­tät und der Reduk­ti­on krank­heits- und the­ra­pie­be­ding­ter Begleit­erschei­nun­gen. Wäh­rend die sub­ku­ta­ne Gabe bei Lang­zeit­be­hand­lun­gen im häus­li­chen Bereich ver­brei­tet ist, wer­den – meist in sta­tio­nä­ren The­ra­pie­si­tua­tio­nen – auch Mis­te­l­in­fu­sio­nen ein­ge­setzt, wenn eine schnel­le Sta­bi­li­sie­rung des Orga­nis­mus not­wen­dig wird. Auf­grund der viel­ver­spre­chen­den Erfah­rung in die­sem Bereich soll­ten vali­dier­te Unter­su­chun­gen kli­nisch-wis­sen­schaft­li­che Nach­wei­se für die Ver­träg­lich­keit die­ser hoch­do­sier­ten Anwen­dung erbrin­gen und im wei­te­ren Ver­lauf Auf­schluss dar­über geben, inwie­weit höhe­re Wirk­stoff­do­sen auch eine schnel­le­re und stär­ke­re Wirk­sam­keit erzie­len. Dabei gelang es mit der an der Frei­bur­ger Uni­ver­si­täts­kli­nik durch­ge­führ­ten Stu­die bereits im ers­ten Schritt, die Sicher­heit der Anwen­dungs­form zu bestä­ti­gen und somit den Grund­stein für die wei­te­re sys­te­ma­ti­sche Erfor­schung die­ser Anwen­dung zu legen.

Ergebnisse

Die von Huber et al. publi­zier­te Pha­se I‑Studie zeig­te, dass die Stu­di­en­me­di­ka­ti­on* selbst dann gut ver­tra­gen wird, wenn mit einer hohen Start­do­sis von bis zu 2.000 mg begon­nen und die­se bis zu neun­mal in Fol­ge ver­ab­reicht wird [1]. Zusätz­lich wur­den die Art und Häu­fig­keit der Neben­wir­kun­gen erfasst und mit den Neben­wir­kun­gen der sub­ku­ta­nen Anwen­dung ver­gli­chen [4]. Bei kei­ner der geprüf­ten Dosie­run­gen erga­ben sich für die intra­ve­nö­se Anwen­dungs­form Ein­schrän­kun­gen bezüg­lich der Arz­nei­mit­tel­si­cher­heit. Eine erwar­te­te Kor­re­la­ti­on zwi­schen höhe­rer Dosie­rung und einer Zunah­me mög­li­cher Neben­wir­kun­gen hat sich nicht bestä­tigt. Selbst bei der Maxi­mal­do­sie­rung ist das Risi­ko bekann­ter The­ra­pie­re­ak­tio­nen (Fie­ber, Hyper­sen­si­ti­vi­tät) nur leicht erhöht und es kam nur bei einem der 21 Stu­di­en­pa­ti­en­ten zu einer als dosis­li­mi­tie­ren­de Toxi­zi­tät ein­ge­stuf­ten all­er­gi­schen Reak­ti­on. Dem­ge­gen­über zeig­ten drei Krebs­pa­ti­en­ten auch ohne wei­te­re kon­ven­tio­nel­le Krebs­the­ra­pie eine teil­wei­se län­ger anhal­ten­de Ver­bes­se­rung ihrer Tumor­mar­ker bzw. eine Sta­bi­li­sie­rung ihrer Erkrankung.

Studienaufbau

Im Rah­men der GCP-kon­form durch­ge­führ­ten pro­spek­ti­ven Dosis-Eska­la­ti­ons­stu­die der Pha­se I wur­den ins­ge­samt 21 erwach­se­ne Pati­en­ten bei­der­lei Geschlechts mit fort­ge­schrit­te­ner Krebs­er­kran­kung ein­ge­schlos­sen (zusam­men 12 ver­schie­de­ne Tumo­ren­ti­tä­ten, am häu­figs­ten Pro­sta­ta-Ca). Zu den Aus­schluss­kri­te­ri­en gehör­ten u.a. eine aktu­ell lau­fen­de anti­neoplas­ti­sche Radio- oder Che­mo­the­ra­pie, schwe­re Begleit­erkran­kun­gen, frü­he­re Mis­tel­the­ra­pien oder eine bekann­te All­er­gie auf Mistelpräparate.

Mit Hil­fe des “3+3”-Schemas soll­ten die maxi­mal ver­träg­li­che Dosis für das ver­wen­de­te Mis­tel­prä­pa­rat bei intra­ve­nö­ser Infu­si­on sowie die Arz­nei­mit­tel­si­cher­heit bestimmt werden.

Es wur­den fünf Dosie­rungs­grup­pen zu je drei Pati­en­ten vor­de­fi­niert, die das Mis­tel­prä­pa­rat als Infu­si­ons­lö­sung (wäss­ri­ger Kie­fern­mis­tel­ex­trakt* in phy­sio­lo­gi­scher Koch­salz­lö­sung) in einer Dosie­rung zwi­schen 200 mg und maxi­mal 2.000 mg pro Anwen­dung erhiel­ten. Den Pati­en­ten wur­den die geplan­ten wöchent­li­chen Infu­sio­nen über einen Zeit­raum von zunächst drei Wochen ver­ab­reicht. Nach Errei­chen der im Stu­di­en­plan fest­ge­leg­ten Maxi­mal­do­sie­rung erhiel­ten drei wei­te­re Pati­en­ten die­se Dosis über einen Zeit­raum von 9 Wochen.

Verlauf

Im Stu­di­en­ver­lauf gab es kei­nen Stu­di­en­ab­bruch. Ledig­lich in der höchs­ten Dosis­grup­pe (2.000 mg) kam es bei einem Pati­en­ten zu einer dosis­li­mi­tie­ren­den Toxi­zi­tät (all­er­gi­sche Reak­ti­on mit i.v.-Antihistaminikabedarf), so dass zur Sicher­stel­lung der Ver­träg­lich­keit wei­te­re drei Pati­en­ten mit die­ser Dosis über drei Wochen behan­delt wur­den. Bei die­sen tra­ten kei­ne wei­te­ren dosis­li­mi­tie­ren­den Neben­wir­kun­gen oder Toxi­zi­tä­ten auf. Ent­spre­chend wur­den drei wei­te­re Pati­en­ten mit 2.000 mg Kie­fern­mis­tel-Infu­si­on über 9 Wochen behan­delt, um ergän­zen­de Hin­wei­se auf die mit­tel­fris­ti­ge Sicher­heit und Ver­träg­lich­keit der Behand­lung zu gewinnen.

Sicherheit und Verträglichkeit

Unab­hän­gig von der Dosie­rung zeig­ten alle Pati­en­ten eine sehr gute Ver­träg­lich­keit des ein­ge­setz­ten Mis­tel­prä­pa­rats. Auch die Anwen­dungs­form selbst wur­de gut vertragen.

Es gab sechs schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereig­nis­se (SUE) ohne Zusam­men­hang mit der Stu­di­en­me­di­ka­ti­on und ohne not­wen­di­ge Unter­bre­chung der Mis­tel­be­hand­lung. Somit tra­ten auch kei­ne uner­war­te­ten schwer­wie­gen­den Neben­wir­kun­gen (SUSAR) im Stu­di­en­ver­lauf auf.

Nicht-schwer­wie­gen­de uner­wünsch­te Ereig­nis­se (UE) wur­den ins­ge­samt 155-mal regis­triert, deren Häu­fig­keit jedoch eben­falls in kei­nem Zusam­men­hang mit der Dosie­rung des Mis­tel­prä­pa­ra­tes stand. Als wei­te­re UE mit mög­li­chem Kau­sal­zu­sam­men­hang zur Stu­di­en­me­di­ka­ti­on neben der erwähn­ten all­er­gi­sche Reak­ti­on tra­ten Fie­ber Grad 1 (38–39 °C, n=4), Schwä­che am Tag nach der Infu­si­on (n=3), Eosi­no­phi­lie (n=2) und eine leich­te und nur kurz anhal­ten­de Erhö­hung der Ala­nin-Ami­no­trans­fer­a­se (n=2) auf. Außer bei der all­er­gi­schen Reak­ti­on muss­te bei kei­nem die­ser Pati­en­ten die Ver­ab­rei­chung der Stu­di­en­me­di­ka­ti­on been­det oder modi­fi­ziert werden.

Klinische Beobachtungen

Bei zwei Pati­en­ten (Pan­kre­as-Ca mit Lun­gen­me­ta­sta­sen bzw. medul­lä­res Schild­drü­sen­kar­zi­nom) wur­de unter der Stu­di­en­the­ra­pie und für wei­te­re Wochen danach sogar eine zeit­lich begrenz­te Ver­bes­se­rung bzw. Sta­bi­li­sie­rung des Tumor­mar­ker­ver­laufs fest­ge­stellt (Car­bo­hy­drat-Anti­gen 19–9 für fünf Wochen bzw. Cal­ci­to­nin für zwei Mona­te inkl. deut­li­cher Fati­gue-Ver­bes­se­rung). Die Mis­tel­be­hand­lung wur­de bei die­sen Pati­en­ten auch nach Been­di­gung der Stu­di­en­teil­nah­me “off label” bis zum Wie­der­an­stieg der Tumor­mar­ker wei­ter fort­ge­setzt. Eine sons­ti­ge Krebs­the­ra­pie in den Wochen vor oder nach der Stu­di­en­teil­nah­me fand nicht statt. Bei einer wei­te­ren Pati­en­tin (Colon-Ca mit Metasta­sie­rung und Peri­to­ne­al­kar­zi­no­se) mit Tumor­pro­gres­si­on unter Pani­tu­mu­mab vor Ein­schluss in die Stu­die kam es unter der regel­mä­ßig fort­ge­setz­ten “off label”-Mistelbehandlung zu einer über 9 Mona­te anhal­ten­den Tumor-Stabilisierung.

Schlussfolgerung

Wöchent­li­che intra­ve­nö­se Infu­sio­nen eines Kie­fern­mis­tel­prä­pa­ra­tes (Helix­or® P) wur­den bis zur geprüf­ten Maxi­mal­do­sie­rung von 2.000 mg sehr gut ver­tra­gen. Hin­wei­se auf neue poten­zi­el­le Neben­wir­kun­gen der intra­ve­nö­sen Infu­si­on im Ver­gleich zur übli­chen sub­ku­ta­nen Anwen­dung gab es nicht. Ein­zel­ne Pati­en­ten zeig­ten unter den Mis­te­l­in­fu­sio­nen uner­war­te­te Ver­bes­se­run­gen von Tumor­mar­kern bzw. eine Sta­bi­li­sie­rung der Erkrankung.

Wei­ter­füh­ren­de Erkennt­nis­se und Infor­ma­tio­nen vor allem zur Wirk­sam­keit der intra­ve­nö­sen Anwen­dungs­form der Mis­tel­the­ra­pie sol­len nun im Rah­men wei­te­rer Stu­di­en gewon­nen werden.

*Stu­di­en­me­di­ka­ti­on: Helix­or® P: Wäss­ri­ger Aus­zug aus Vis­cum album sub­spe­ci­es aus­tria­cum ex her­ba recen­te (Kie­fern­mis­tel). ATC-Code: L01CH01 Mis­tel­kraut. Her­stel­ler: Helix­or Heil­mit­tel GmbH, Rosenfeld.